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???metadata.dc.type???: Tese
Title: Modelagem molecular aplicada ao estudo de reações de inibição enzimática com aplicação potencial no controle de Leishmania amazonensis.
Other Titles: Applied molecular modeling to the enzymatic inhibition reactions study with Leishmania amazonensis control’s potential application.
???metadata.dc.creator???: Del Cistia, Catarina De Nigris 
???metadata.dc.contributor.advisor1???: Sant'Anna, Carlos Mauricio Rabello de
First advisor-co: Echevarria, Aurea
???metadata.dc.contributor.referee1???: Graebin, Cedric Estephan
???metadata.dc.contributor.referee2???: Leon, Leonor Laura Pinto
???metadata.dc.contributor.referee3???: Romeiro, Nelilma Correia
???metadata.dc.description.resumo???: As doenças provocadas por protozoários, transmitidas principalmente por insetos hematófagos, constituem o problema de saúde humana mais distribuído no mundo, e estimase que três milhões de indivíduos sofram de uma doença parasitária (principalmente pelos tripanossomatídeos e apicomplexa), responsáveis por importantes doenças humanas. Os compostos aqui estudados constituem as amidinas e os mesoiônicos, ambos sintetizados por Echevarria e colaboradores, UFRRJ. Este trabalho possui, como proposta inicial, uma procura por relações e equações que possuam boa correlação entre os valores de “ln(IC50)” calculados e os valores de “ln(IC50)” determinados experimentalmente, para determinar se o composto será ou não capaz de inibir as enzimas NO sintase (NOS) e tripanotiona redutase (TR) (em relação a enzimas pertencentes à Leishmania amazonensis). Como não há estruturas disponíveis da enzima TR para este organismo, um modelo foi feito através da técnica de modelagem por homologia, com um sequenciamento feito por laboratórios da FIOCRUZ [CASTRO-PINTO et al., 2008]. Esta estrutura foi usada para chegarmos aos resultados voltados realmente à Leishmania. As correlações foram procuradas através de 2 métodos diferentes: através do método de atracamento molecular (ou “docking”) e do método semiempírico (com hamiltoniano PM3 [STEWART, 1989a,b]). Através destes métodos, foi analisada a probabilidade destes compostos se complexarem ao sítio ativo (como um inibidor isostérico), ou aos sítios do FAD e NADPH (como um inibidor alostérico). Frente aos compostos de atividade já conhecida analisados para montar o esquema (as fenotiazinas), encontrou-se que estes compostos se complexam melhor ao sítio ativo, atuando como inibidores isostéricos; porém os mesoiônicos e amidinas se complexam melhor ao sítio do FAD, caracterizando uma inibição alostérica. Frente ao padrão de atracamento destas moléculas no respectivo sítio, alterações foram propostas em suas estruturas básicas para fazer com que fiquem ainda mais ativos. Com isto, foram encontradas equações que possuem alta correlação entre os valores de ln(IC50) experimentais e calculados, fazendo com que estas equações possam ser usadas para a síntese de estruturas mais ativas, com menos efeitos colaterais.
Abstract: Parasitic protozoan diseases, transmitted by blood-feeding insects, constitute the world’s most widely spread human health problem. It is estimated that three million people suffer from a parasitic infection (mainly trypanosomatid and apicomplexan parasites), responsible for important human diseases. The compounds here studied constitute the amidines and the mesoionics, synthesized by Echevarria and collaborators, UFRRJ. This work constitute, as an initial proposal, a search for relationships and equations that has good correlation between the calculated and experimental “ln(IC50)” values, to determinate the NO synthase (NOS) and trypanothione reductase (TR) inhibition capacity of the compounds (Leishmania amazonensis enzymes). A model was made through the homology modeling method, with a sequence made by FIOCRUZ laboratories [CASTRO-PINTO et al., 2008], as there are no TR enzyme available structures for this organism. This structure was used to get results really focused on Leishmania. The correlations were searched through 2 different methods: docking and semi-empirical methods (with PM3 parametric model [STEWART, 1989a,b]). Through these methods, the compounds active site binding probability (as an isosteric inhibitor) and the FAD and NADPH site binding probability (as an allosteric inhibitor) was analyzed. With the known activity compounds (the phenothiazines) used to build the model, the results shown that these compounds are better docked at the active site, acting as an isosteric inhibitor. However, the mesoionics and amidines dock better at the FAD binding site, featuring an allosteric inhibition. Through these molecules docking pattern at this binding site, structural alterations were proposed to make them even more active. High correlation equations were found between calculated and experimental ln(IC50). These equations can now be used for more active compounds synthesis, with less side effects.
Keywords: Leishmania amazonensis
modelagem molecular
mesoiônicos
amidinas
Leishmania amazonensis
molecular modeling
mesoionics
amidines
???metadata.dc.subject.cnpq???: Química
Language: por
???metadata.dc.publisher.country???: Brasil
Publisher: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
???metadata.dc.publisher.initials???: UFRRJ
???metadata.dc.publisher.department???: Instituto de Ciências Exatas
???metadata.dc.publisher.program???: Programa de Pós-Graduação em Química
Citation: Del Cistia, Catarina De Nigris. Modelagem molecular aplicada ao estudo de reações de inibição enzimática com aplicação potencial no controle de Leishmania amazonensis.. 2010. [219 f.]. Tese( Programa de Pós-Graduação em Química) - Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, [Seropédica - Rio de Janeiro] .
???metadata.dc.rights???: Acesso Aberto
URI: https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/jspui/2713
Issue Date: 11-Jun-2010
Appears in Collections:DOUTORADO EM QUÍMICA

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