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???metadata.dc.type???: Tese
Title: Síntese, determinação de parâmetros físico-químicos e avaliação biológica in vivo e in vitro de compostos da classe 1,3,4-tiadiazólio
???metadata.dc.creator???: Silva, Edson Fernandes da 
???metadata.dc.contributor.advisor1???: Lima, áurea Echevarria Aznar N.
First advisor-co: Grynberg, Noema Faiga
???metadata.dc.description.resumo???: Os compostos mesoiônicos são heterociclos com estrutura dipolar. Esses compostos têm apresentado bastante interesse devido à sua diversificada atividade biológica, e também por sua utilização como novos materiais e corantes, entre outras. Neste trabalho de tese foram sintetizados 17 sais de compostos mesoiônicos da classe 1,3,4-tiadiazólio, sendo 7 novos. A metodologia utilizada envolveu a reação de acilação anidra da 1,4-difenil-tiossemicarbazida na presença de cloretos de cinamoíla-substituídos. Esses compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas, como RMN de 1H e 13C e infravermelho. Ensaios de quimiossensibilidade frente a células do carcinoma de Ehrlich foram realizados, indicando significativa atividade citotóxica para os sais dos compostos mesoiônicos, sendo o mais ativo o 4 -OEt-substituído dentre aqueles sintetizados neste trabalho. Os mesoiônicos sintetizados foram submetidos à ensaios com as enzimas DNAtopoisomerases I e II-α, onde vários mostraram-se inibidores das mesmas, principalmente em relação a Topo II-α. Avaliou-se, também, a atividade antitumoral in vivo em camundongos com carcinoma de Ehrlich, obtendo-se resultados bastante promissores e satisfatórios para os derivados mesoiônicos cloro e fluoro-substituídos. Parâmetros físico-químicos foram determinados para estudo das relações entre a atividade biológica e a estrutura química (QSAR). O parâmetro hidrofóbico log k foi determinado experimentalmente para todos os compostos sintetizados, utilizando-se a técnica de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Os parâmetros eletrônicos teóricos foram calculados através da modelagem molecular para todos os compostos da série. Suas estruturas foram otimizadas utilizando o método semiempírico através do programa MOPAC 6.0, onde o Hamiltoniano de escolha foi o PM3. Sais de compostos mesoiônicos, num total de 14, também foram ensaiados in vitro contra L. amazonensis no Laboratório de Bioquímica de Tripanossomatídeos do Instituto Oswaldo Cruz, tendo-se mostrado bastante promissores para a quimioterapia da leishmaniose. O estudo da correlação entre a atividade biológica e os parâmetros físico-químicos mostrou que os efeitos hidrofóbicos (log k e π) e eletrônico de ressonância (R) contribuíram mais significativamente para a atividade citotóxica.
Abstract: Mesoionic compounds are heterocycles with dipolar structure. They have been considered interesting because of their several biological activities and other applications, such as new materials and dyes. In this work were synthesized 17 salts of mesoionic compounds from the 1,3,4- thiadiazolium-2-aminide class, in which 7 are new compounds. The synthetic methodology involved the anhydroacylation reaction of 1,4-thiosemicarbazide with substituted cinnamoyl chlorides. These compounds were characterized by spectroscopic techniques such NMR 1H, 13C and infrared. Chemosensitivity assays against Ehrlich carcinoma cells showed significant cytotoxic activity for mesoionic salts, and the 4 -OEt derivative was the most active synthesized compound. The mesoionic compounds had been assayed with DNA-topoisomerases I and IIα enzymes, several derivatives showed inhibitory activity especially on DNA-topoisomerase IIα. Very promising and satisfactory results were observed for chloro and fluor-derivatives when the in vivo anti-tumour activity was evaluated on mice with Ehrlich carcinoma. The physico-chemical parameters were determined to aim the quantitative-structure relationship (QSAR) study. The hydrophobic parameter, log k , was experimentally determined for mesoionic compounds using the high performance liquid chromatography (HPLC) method. The electronic theoretical parameters were calculated using semi-empirical molecular orbital methods for all series derivatives. Their structures were optimized using the MOPAC 6.0 package and PM3 Hamiltonian. The mesoionic salts (14) were also assayed in vitro against Leishmania amazonensis in Laboratório de Bioquímica de Tripanossomatideos FIOCRUZ, and very promising results for leishmaniasis chemotherapy have been observed. The QSAR study indicated that the hydrophobic parameters (log k and π) and resonance electronic effect (R) were the most significant contribution to the cytotoxic activity.
Keywords: mesoiônicos
1,3,4-Tiadiazólio
Topoisomerase
???metadata.dc.subject.cnpq???: Química
Language: por
???metadata.dc.publisher.country???: Brasil
Publisher: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
???metadata.dc.publisher.initials???: UFRRJ
???metadata.dc.publisher.department???: Instituto de Ciências Exatas
???metadata.dc.publisher.program???: Programa de Pós-Graduação em Química
Citation: SILVA, Edson Fernandes da. Síntese, determinação de parâmetros físico-químicos e avaliação biológica in vivo e in vitro de compostos da classe 1,3,4-tiadiazólio. 2007. 223 f. Tese (Doutorado em Química Orgânica). Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, RJ, 2007.
???metadata.dc.rights???: Acesso Aberto
URI: https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/tede/38
Issue Date: 4-May-2007
Appears in Collections:DOUTORADO EM QUÍMICA

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