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???metadata.dc.type???: Tese
Title: Estudo e desenvolvimento do modelo teórico de inibição da enzima tripanotiona redutase de Leishmania spp. por uma classe de N,N´-difenilbenzamidinas
Other Titles: Study and development of theorical model f Inhibition of the enzyme trypanothione reductase of Leishmania spp. by a class of N,N´-diphenilbenzamidines
???metadata.dc.creator???: Souza, Marco Antonio Soares de 
???metadata.dc.contributor.advisor1???: Lima, áurea Echevarria Aznar N.
First advisor-co: Sant\'anna, Carlos Maurício Rabello de
???metadata.dc.description.resumo???: Este trabalho teve como proposta central, o estudo e a criação de um modelo teórico de inibição da tripanotiona redutase de Leishmania spp para um total de sete N,N´- difenilbenzamidinas, monossubstituidas por grupamentos: H, NO2, CH3, OCH3, CN, Br e Cl. Os compostos foram sintetizados através de rota específica, sendo posteriormente avaliados para uma possível atividade biológica frente a algumas espécies de microorganismos, em especial tripanossomatídeos, onde esta classe de moléculas apresentou resultados bastante interessantes. O composto metóxi-derivado demonstrou ser altamente promissor, pois associa uma alta atividade contra o parasita aliada à baixa citotoxicidade para o hospedeiro. Estudos de inibição enzimática, realizados no Laboratório de Bioquímica de Tripanosomatídeos da Fundação Oswaldo Cruz (RJ), demonstraram que esta classe de amidinas apresenta capacidade inibitória da enzima tripanotiona redutase, fundamental ao mecanismo de defesa do parasita contra as células do sistema imunológico do hospedeiro. Levantamentos da literatura indicam ser esta enzima um alvo molecular estratégico para o desenvolvimento de drogas ativas contra tripanossomatídeos. A partir de dados experimentais de atividade biológica e modelos estruturais obtidos por técnicas de cristalografia de raio-x e modelagem molecular, foram estabelecidas algumas hipóteses na tentativa de elucidar o mecanismo de inibição destes compostos frente à enzima. A primeira hipótese envolveu a possibilidade de ataque nucleofílico ao carbono amidínico por um grupamento sulfeto de Cis 52 presente no sítio ativo da enzima. Porém impossibilidades estéricas e termodinâmicas demonstraram ser esta hipótese pouco provável. A partir da constatação de que compostos aromáticos costumam sofrer, em sistemas biológicos, processos de epoxidação por enzimas como a citocromo P450 epoxidase, por exemplo, estudamos a possibilidade de ser um derivado epoxidado, da molécula ministrada ao parasita, o responsável pela formação de um complexo covalentemente ligado à enzima. Dados obtidos por modelagem molecular utilizando o método semi-empírico PM3, apresentaram resultados satisfatórios a esta hipótese indicando, para os modelos gerados, quais são os aminoácidos envolvidos na formação do complexo enzima-inibidor, além da constatação de que a formação da ligação covalente apresenta entalpias favoráveis da ordem de aproximadamente -20 kcal.mol-1 para as amidinas epoxidadas estudadas.
Abstract: The present work aims to study and develop a theoretical model for the inhibition of trypanothione reductase from Leishmania spp by seven NN´-diphenilbenzamidines, monosubstituted with the following groups: H, NO2, CH3, OCH3, CN, Br e Cl. Compounds were synthesized through a specific route and lately evaluated for a biological activity for some species of microorganisms, particularly trypanosomatids, showing interesting results. The methoxy-derived compound seemed to be very promising, due to its high activity against parasite plus its low citotoxicity for the host. Studies of enzymatic inhibition, performed in the Laboratório de Bioquímica de Tripanosomatídeos da Fundação Oswaldo Cruz (RJ) showed that this class of amidines has inhibitory activity for trypanothionereductase, essential to the parasite defense against cells of host immune system. Records in literature indicate this enzyme to be a strategical molecular target for the development of drugs against trypanosomatids. From experimental data of biological activity and structural models obtained from x-ray crystallography and molecular modeling, two hypothesis were set in order to elucidate the mechanism of enzyme inhibition by these compounds. The first one involved the possibility of a nucleophilic attack to the amidinic carbon by a sulfide group of Cis 52 presented in the enzyme active site. Nevertheless, stericals and thermodynamical disabilities showed that this is an improbable hypothesis. Considering that, in biological systems, aromatic compounds are usually submitted to epoxidation by enzymes such as, for example, cytochrome P450 epoxidase, we studied the possibility of an epoxided derivative of the original molecule exposed to parasite be the one involved in the formation of a covalently bounded complex to the enzyme. Data obtained from molecular modeling using semi-empirical method PM3 showed results that support this hypothesis indicating which amino acids are involved in the formation of enzyme-inhibitor complex for the developed models, additionally it was detected that the formation of covalent bound showed a favorable enthalpy of nearly -20 kcal.mol-1 for the studied epoxided amidines.
Keywords: Amidinas
Leishmania
Tripanotiona redutase
Modelagem molecular
Amidines
Leishmania
Trypanohione Reductase
Molecular Modeling.
???metadata.dc.subject.cnpq???: Química
Language: por
???metadata.dc.publisher.country???: Brasil
Publisher: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
???metadata.dc.publisher.initials???: UFRRJ
???metadata.dc.publisher.department???: Instituto de Ciências Exatas
???metadata.dc.publisher.program???: Programa de Pós-Graduação em Química
Citation: SOUZA, Marco Antônio Soares de. . 2007. 115 f. Tese (Doutorado em Química Orgânica). Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, RJ, 2007.
???metadata.dc.rights???: Acesso Aberto
URI: https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/tede/37
Issue Date: 30-Mar-2007
Appears in Collections:DOUTORADO EM QUÍMICA

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