???item.export.label??? ???item.export.type.endnote??? ???item.export.type.bibtex???

Please use this identifier to cite or link to this item: https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/tede/26
???metadata.dc.type???: Dissertação
Title: Desenvolvimento de um modelo empírico de predição da atividade de inibidores da esterol 14a-desmetilase (CYP51) utilizando o método semiempírico PM6
???metadata.dc.creator???: Rocha Junior, Jose Geraldo 
???metadata.dc.contributor.advisor1???: Sant\'anna, Carlos Maurício Rabello de
???metadata.dc.description.resumo???: A esterol 14a-desmetilase (CYP51) é um dos maiores alvos para o desenvolvimento de fungicidas. Seus inibidores (os DMIs) bloqueiam a biossíntese do ergosterol, e consequentemente o crescimento de fungos, por se ligarem na cavidade do sítio ativo da enzima fazendo uma ligação coordenativa com o átomo de ferro do heme. Neste trabalho, um modelo de substituição quimérica do sítio da CYP51 de um fungo fitopatogênico Mycosphaerella graminicola foi construído baseado na estrutura cristalográfica da CYP51 de Mycobacterium tuberculosis. Este fungo pertence ao mesmo gênero do fungo Mycosphaerella fragariae, o causador da mancha-de-micosferela em morangos. Utilizando este modelo, foram calculadas as entalpias de interação de uma série de fungicidas triazólicos pelo método do orbital semi-empírico PM6. Foi constatado que fatores como a entalpia de interação, a solubilidade em água e as perdas entrópicas devido a restrições rotacionais destes inibidores são importantes parâmetros a serem considerados na síntese de novos fungicidas DMIs. A quantificação destes parâmetros para os triazóis nos possibilitou o desenvolvimento de um modelo empírico para determinação da atividade de DMIs com boa correlação com dados experimentais (r=0,94, SD=0,63). Este modelo foi utilizado na predição da atividade relativa de novos compostos, sintetizados pelo grupo de síntese de organofosforados da UFRRJ. Foi possível identificar quais compostos são os mais promissores da série proposta e quais fatores devem ser alterados para otimizar o perfil de inibição da CYP51, como o número de rotações livres perdidas após interação com o sítio ativo da enzima.
Abstract: The enzyme sterol 14a-demethylase (CYP51) is one of the major targets for the design of new fungicides. The CYP51 inhibitors or demethylase inhibitors (DMIs) act by interruption of ergosterol biosynthesis and, as a consequence, of fungi growth. The DMIs bind to the enzyme active site by means of a coordinative bond to the iron atom of the enzyme heme group. In the present work, a chimeric substitution model of the phytopathogenic fungus Mycosphaerella graminicola CYP51 was constructed based on the crystallographic structure of the Mycobacterium tuberculosis CYP51. Based on this model, the interaction enthalpies of a series of triazolic fungicides was obtained with the semiempirical molecular orbital model PM6. It was observed that the interaction enthalpy, the water solubility and the entropic losses associated to the freezing of bonds after the binding of the inhibitors to the enzyme are important parameters for the design of new DMIs. It was possible to obtain a good empirical model for the correlation between experimental activity data and the theoretical parameters of triazolic DMIs (r=0.94, SD=0.63). The model was employed for the prediction of the relative activity of a series of new proposed fungicides synthetised by the organophosphorous synthesis group of UFRRJ. It was possible to identify which compounds are the most promising and which are the main factors that should be modified in order to optimize the inhibition profile of CYP51, such as the number of rotatable bonds frozen after the binding to the enzyme active site.
Keywords: fungos fitopatogênicos
fungicidas
modelos empíricos de predição de energia livre
CYP51
Pphytopathogenic fungi
fungicides
empirical models for prediction of free energy.
???metadata.dc.subject.cnpq???: Química
Language: por
???metadata.dc.publisher.country???: Brasil
Publisher: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
???metadata.dc.publisher.initials???: UFRRJ
???metadata.dc.publisher.department???: Instituto de Ciências Exatas
???metadata.dc.publisher.program???: Programa de Pós-Graduação em Química
Citation: ROCHA JUNIOR, Jose Geraldo. Desenvolvimento de um modelo empírico de predição da atividade de inibidores da esterol 14a-desmetilase (CYP51) utilizando o método semiempírico PM6.. 2009. 99 f. Dissertação (Mestrado em Química Organica). Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, RJ, 2009.
???metadata.dc.rights???: Acesso Aberto
URI: https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/tede/26
Issue Date: 13-Apr-2009
Appears in Collections:MESTRADO EM QUÍMICA

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
2009 - Jose Geraldo Rocha Junior.pdf1.52 MBAdobe PDFThumbnail

Download/Open Preview


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.