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???metadata.dc.type???: Dissertação
Title: Síntese de Biginelli aplicada ao desenvolvimento de novas cumarino-Diidropirimidinonas com potencial uso no diagnóstico e tratamento de cânceres associados à HSP 90
???metadata.dc.creator???: RIBEIRO, Felipe Vitório
???metadata.dc.contributor.advisor1???: Kümmerle, Arthur Eugen
First advisor-co: Graebin, Cedric Stephan
???metadata.dc.contributor.referee1???: Kümmerle, Arthur Eugen
???metadata.dc.contributor.referee2???: Graebin, Cedric Stephan
???metadata.dc.contributor.referee3???: Lacerda, Renata Barbosa
???metadata.dc.contributor.referee4???: Barbosa, Maria Letícia de Castro
???metadata.dc.contributor.referee5???: Ferreira, Aurélio Baird Buarque
???metadata.dc.description.resumo???: Câncer é um termo usado para doenças em que células anormais se dividem sem controle e são capazes de invadir outros tecidos, podendo se espalhar para lugares distantes no corpo através dos sistemas sanguíneos e linfáticos por um processo conhecido como metástase, sendo considerado pela Organização Mundial da Saúde um dos maiores problemas de saúde enfrentados pela humanidade neste século. A Hsp90 (Heat Shock Proteins – 90kD) é considerada hoje como um possível alvo terapêutico no tratamento contra o câncer. Esta enzima possui um papel muito importante no desenvolvimento de processos tumorais das células porque a mesma está presente em todas as organelas e é estável, além de corresponder a 1-2% do conteúdo protéico celular, podendo chegar a 6% em nível de estresse. Dessa forma, a presente dissertação propõe o planejamento e a síntese de uma série de análogos ao novobiocin (24), pois é um inibidor desta enzima já descrito na literatura. A série aqui descrita é da classe das diidropirimidin-2(1H)-onas e foi planejada através de hibridação molecular deste núcleo com a subunidade cumarínica do novobiocin. Ambos os núcleos são comprovadamente ativos sobre linhagens de células tumorais. Portanto este trabalho tem como objetivo estudar o processo de síntese das diidropirimidin-2(1H)-onas planejadas como inibidoras da Hsp90, seu escopo reacional e avaliar suas propriedades de fluorescência como possíveis marcadores celulares. A série foi sintetizada através da reação multicomponente de Biginelli, utilizando ureias (50a-b), aldeídos aromáticos (Ar a-n), beta-cetoésteres cumarínicos sintetizados previamente (105a-b), HCl como catalisador. Toda a série foi caracterizada por métodos físicos e químicos de análise. Este é o primeiro relato de adutos de Biginelli contendo um núcleo cumarínico e o seu mecanismo reacional multicomponente parece curiosamente passar através de um intermediário de Knoevenagel, que foi considerado improvável pela literatura. A biblioteca de diidropirimidin-2(1H)-onas foi obtida com rendimentos de baixos a excelentes (25-99%), tendo sua estrutura final confirmada, também, por estudos de difração de raios-X. Análises fotofísicas de alguns compostos, em diferentes solventes, mostraram bons deslocamentos de Stokes em água, que estão associados a um processo conhecido como transferência interna de carga (ICT) que, junto com a determinação de seu pKa, fazem destes compostos um bom ponto de partida para novas sondas químicas e biológicas, bem como indicadores de pH.
Abstract: Cancer is a term used for diseases in which abnormal cells divide without control and are able to invade other tissues and can be spread to distant locations in the body through blood and lymph systems through a process known as metastasis, been considered by the World Health Organization as one of the biggest health problems facing humanity at this century. Hsp90 (Heat Shock Proteins – 90kD) is considered today as one possible therapeutic target in cancer treatment. This enzyme has an important role in the development of tumor cells processes because it is stable, and is present in all organelles, corresponding to 1-2% of the cellular protein content, reaching to 6% stress in stress level. Thus, this work proposes the design and synthesis of a series of novobiocin (24) analogs, and it is known as inhibitor of this enzyme. The molecules described herein belong to the class of dihydropyrimidin-2(1H)-one and was designed by molecular hybridization of this core with coumarin subunit of novobiocin, both compounds have proved activity on tumor cell lines. Therefore this work aims to study the process of synthesis of diidropirimidin-2(1H)-ones planned as inhibitors of Hsp90, its reaction scope and evaluate their fluorescence properties as possible cellular markers. The series was synthesized by multicomponent Biginelli reaction, using ureas (50a-b), aromatic aldehydes (Ar a-n), coumarin beta-ketoesters previously synthesized (105a-b) and HCl as catalyst. All compounds were characterized by physical and chemical methods of analysis. This is the first report of Biginelli adducts bearing a coumarin nucleus in the β-ketoester moiety and their MCR mechanism seems to pass through a Knoevenagel intermediate, which was considered as unlikely before. A chemical library of dihydropyrimidin-2(1H)-one was obtained with low to excellent yields (25-99%), with its final structure confirmed also by studies of X-ray diffraction. Photophysical analyses of representative compounds in different solvents show good Stokes shifts in water that are associated to a postulated ICT process which, along with the determination of their pKa, make these compounds a good start point for new chemical and biological probes as well as useful pH indicators.
Keywords: Câncer
diidropirimidin-2(1H)-onas, Hsp-90
novobiocin
reação multicomponente de Biginelli
???metadata.dc.subject.cnpq???: Química
Language: por
???metadata.dc.publisher.country???: Brasil
Publisher: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
???metadata.dc.publisher.initials???: UFRRJ
???metadata.dc.publisher.department???: Instituto de Ciências Exatas
???metadata.dc.publisher.program???: Programa de Pós-Graduação em Química
Citation: RIBEIRO, Felipe Vitório. Síntese de Biginelli aplicada ao desenvolvimento de novas cumarino-Diidropirimidinonas com potencial uso no diagnóstico e tratamento de cânceres associados à HSP 90. 2015. 210 f. Dissertação (Mestrado em Química). Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, RJ, 2015.
???metadata.dc.rights???: Acesso Aberto
URI: https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/jspui/2892
Issue Date: 6-May-2015
Appears in Collections:MESTRADO EM QUÍMICA

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