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???metadata.dc.type???: Dissertação
Title: Síntese de compostos cumarínicos-1,2,3-triazóis análogos ao Novobiocin planejados como inibidores da HSP90
???metadata.dc.creator???: FRANCO, Daiana de Fatima Portella 
???metadata.dc.contributor.advisor1???: Kümmerle, Arthur Eugen
???metadata.dc.contributor.referee1???: Kümmerle, Arthur Eugen
???metadata.dc.contributor.referee2???: Lacerda, Renata Barbosa
???metadata.dc.contributor.referee3???: Pinheiro, Sérgio
???metadata.dc.description.resumo???: O câncer é um termo genérico que se refere a um conjunto de mais de 100 tipos de doenças, as quais se assemelham pelo crescimento celular desordenado. As HSP90 são chaperonas ATP-dependente responsáveis pela ativação e estabilização de mais de 200 proteínas. Muitas destas proteínas são relacionadas ao câncer e necessitam da HSP90 para exercerem suas atividades. Assim, inibidores da HSP90 são promissores, pois possibilitam inibir de maneira indireta várias proteínas oncogênicas simultaneamente. São descritos inibidores dos domínios N-terminal e C-terminal, sendo estes mais vantajoso que aqueles. O Novobiocin foi o primeiro composto identificado como inibidor do domínio C-terminal da HSP90. Atualmente, diversos análogos ao Novobiocin tem sido sintetizados, afim de se estabelecer a relação estrutura-atividade, objetivando desenvolver análogos mais potentes. Assim, o objetivo deste trabalho foi obter duas séries análogas ao Novobiocin. O planejamento das séries foi baseado na manutenção do núcleo cumarínico presente no Novobiocin; troca isostérica do grupo amida, que liga a cumarina ao anel 4-hidroxi-3-(3-metillbut-2-il)-benzamida, pelo anel [1,2,3]-triazol; e exploração de grupos metoxila (AN1) e hidroxila (AN2) em substituição à subunidade noviose. As séries AN1 (76a-g) e AN2 (77a-g) foram sintetizadas a partir das reações de: O-metilação da 7-hidroxi-cumarina (83); bromação da posição 3 da 7-metóxi-cumarina (82); reação de acoplamento cruzado de Sonogashira, a partir da 3-bromo-7-R-cumarina (81a-b); desproteção do grupamento trimetilsilila da 7-R-3-((trimetilsilil)etenil)-cumarina (88a-b); e por fim, síntese do anel triazólico, através da reação de cicloadição 1,3-dipolar catalisada por cobre (CuAAc), utilizando 3-etenil-7-R-cumarina (80a-b) e azidas aromáticas. Vale ressaltar que, a 3-bromo-7-hidróxi-cumarina (81b) foi obtida a partir do composto chave, 3-bromo-7-metóxi-cumarina (81a) via reação de O-demetilação. Obteve-se 12 compostos (76a-g e 77a-g) sendo que 8 (76a-b, 77d) foram, satisfatoriamente, purificados e, então, caracterizados por técnicas espectroscópicas (IV, RMN H e C). Também foi constatado que a síntese “one-pot” de 7-metoxi-3-(1H-1,2,3-triazol-4-fenil)-cumarina 76b partir do composto 88a (R=86%) foi mais eficiente que a realizada em duas etapas, desilinação/CuAAc (Rglobal= 47,2%). Os resultados são satisfatórios e promissores, além disso não há na literatura descrição das atividades biológica dos compostos sintetizados. Em continuação a este trabalho, os compostos puros (76a-b, 77d) serão devidamente ensaiados frente a células das linhagens de câncer de mama SkBr3 e MCF-7.
Abstract: Cancer is a generic term related to more than 100 types of diseases which resemble each other by their disorganized cellular growth. HSP90 are ATP-dependent chaperones responsible for the activation and stabilization of more than 200 proteins. Most of these proteins are connected to cancer and need HSP90 to execute their activities. Thus, HSP90 inhibitors may indirect inhibit plenty oncogenic proteins. According to the literature, there are N-terminal and C-terminal domains, nevertheless, C-terminal inhibitors present more advantages. Then, the advancement of C-terminal inhibitors represents an applicable alternative and an intense field of study. Novobiocin is the first compound identified as C-terminal domain inhibitor. Nowadays, Novobiocin analogues have been synthesized, besides its structure-activity relationship elucidated in order to develop more potents analogues. For that reason, the goal of this project is to obtain 2 analogue series of Novobiocin. The scheme of these series was based on maintaining the coumaniric part presented on Novobiocin: isosteric replacement of the amide group that binds coumarin to the 4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-yl)-benzamide, by the [1,2,3]-triazole; and exploration of methyl groups (AN1) and hydroxyl (AN2) in substitution of subunit noviose. AN1 series (76a-g) and AN2 (77a-g) were synthesized from the followed reactions: 7-hydroxy-coumarine o-methylation (83); 7-methoxy-coumarine 3-bromation (82); Sonogashira cross-coupling from 3-bromo-7-R-coumarine (81a-b); 7-R-3-((trimethylsilyl)ethynyl-coumarine trimethylsilyl deprotection (88a-b); and lastly, synthesis of the triazole ring, through cicloaddition reaction, 1,3-dipolar catalysed by copper (CuAAc), using 3-ethynyl-7-R-coumarine (80a-b) and aromatic azides. It is worth taking into consideration that 3-bromo-7-R-coumarine (81b) was obtained from the key compound, 3-bromo-7-R-methoxy-coumarine (81a) by o-demethylation reaction. 12 compounds were obtained (76a-g) and 8 of them (76a-b, 77d) were nicely purified and then, characterized by spectroscopic techniques (IR, 1H and 13C NMR). The “one-pot” synthesis of 7-methoxy-3-(1H-1,2,3-triazole-4-phenyl)-coumarine 76b from 88a compound (Yield=86%) was more efficient than the one realized in two steps (global yield=47,2%). Results are potential and satisfactory, moreover there is no citation in any literature about biological activities of the synthesized compounds. Continuing this work, the pure compounds (76a-b, 77d) will be tested on breast cancer cell lines SkBr3 and MCF-7.
Keywords: cancer
HSP90
Novobiocin
[1,2,3]-triazoles.
Câncer
HSP90
Novobiocin
[1,2,3]-triazóis
???metadata.dc.subject.cnpq???: Química
Language: por
???metadata.dc.publisher.country???: Brasil
Publisher: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
???metadata.dc.publisher.initials???: UFRRJ
???metadata.dc.publisher.department???: Instituto de Ciências Exatas
???metadata.dc.publisher.program???: Programa de Pós-Graduação em Química
Citation: FRANCO, Daiana de Fatima Portella. Síntese de compostos cumarínicos-1,2,3-triazóis análogos ao Novobiocin planejados como inibidores da HSP90. 2015. 159 f. Dissertação (Mestrado em Química). Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, RJ, 2015.
???metadata.dc.rights???: Acesso Aberto
URI: https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/jspui/1875
Issue Date: 27-Aug-2015
Appears in Collections:MESTRADO EM QUÍMICA

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