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???metadata.dc.type???: Dissertação
Title: Síntese e avaliação farmacológica de novas imidazolonas planejadas como inibidoras de cisteíno proteases para o tratamento da leucemia
Other Titles: Synthesis and pharmacological evaluation of new imidazolones planned as inhibitors of cysteine proteases for the treatment of leukemia
???metadata.dc.creator???: Azevedo, Luciana Luiz de 
???metadata.dc.contributor.advisor1???: Kümmerle, Arthur Eugen
???metadata.dc.contributor.referee1???: Souza, Rodrigo Octavio Mendonça Alves
???metadata.dc.contributor.referee2???: Lacerda, Renata Barbosa
???metadata.dc.contributor.referee3???: Romeiro, Nelilma Correia
???metadata.dc.description.resumo???: A palavra câncer é utilizada para designar um conjunto de mais de 100 doenças diferentes que têm, em comum, o crescimento desordenado de células anormais que invadem tecidos e órgãos, e é considerada pela Organização Mundial da Saúde um dos maiores problemas de saúde enfrentados pela humanidade neste século. As deubiquitinases (cisteíno proteases) encontram-se hoje como possíveis alvos terapêuticos no tratamento contra o câncer. Estas enzimas são responsáveis pela regulação de diversos processos celulares, dentre estes, o processo de multiplicação celular. Deste modo, o presente trabalho propõe o planejamento e a síntese de moléculas capazes de modular a ação destas enzimas, com a finalidade de impedir a proliferação de células tumorais. As moléculas aqui descritas são da classe das imidazolonas e foram planejadas a partir da classe das tirfostinas, que são comprovadamente ativas sobre linhagens celulares de leucemia mielóide crônica. Portanto, este trabalho tem por objetivo sintetizar as imidazolonas planejadas como inibidoras de deubiquitinases e avaliar farmacologicamente a atividade biológica desta classe frente a diferentes linhagens de células leucêmicas. Foram sintetizadas 3 séries de imidazolonas, estruturalmente relacionadas, para estudos de SAR através da reação de Erlenmeyer, seguida de reação com anilina e benzilamina em meio de piridina, e ácido acético, que se demonstrou essencial para esta síntese. Foi observada a formação de mistura diastereoisomérica para alguns produtos sintetizados, sendo que suas proporções isoméricas foram determinadas através da análise de espectros de RMN 1H, variando entre 85-100% para o isômero Z, que foi caracterizado por experimento de RMN de 13C acoplado a hidrogênio a longa distância. Algumas imidazolonas foram selecionadas para avaliação de atividade antitumoral através de ensaio colorimétrico de MTT. A eficácia dos produtos avaliados foi determinada através da observação dos valores de viabilidade celular na maior concentração testada, de 50μM, em culturas de células leucêmicas de duas linhagens diferentes, a K562 e Lucena-1. A viabilidade destas células variou entre 61,4-6,1%. As potências foram determinadas e os resultados variaram entre 57,8-20,4μM. Os produtos com os melhores resultados de atividade antitumoral foram 39h e 41a que apresentaram viabilidade celular de 16,7% e 19,7% para a K562, respectivamente, e 6,1% e 13,7% para a Lucena-1. Estes apresentaram CE50 de 20,4μM para o produto 39h e 24,1μM para o produto 41a, frente à K562, e 22,7μM para o produto 39h e 25μM pra o produto 41a, frente à Lucena-1. Observou-se que os resultados de atividade antitumoral para as duas linhagens celulares foi similar tanto em potência quanto em eficácia máxima, fato que não era esperado, já que a linhagem Lucena-1 apresenta fator de resistência a múltiplas drogas. Deste modo, os resultados obtidos tornam as séries das imidazolonas propostas neste trabalho interessantes como novos compostos protótipos para o tratamento da leucemia. Os resultados obtidos corroboram o planejamento deste trabalho, pois até o momento, as imidazolonas avaliadas possuem maior atividade antitumoral se comparada a protótipos que inspiraram o planejamento das mesmas.
Abstract: Cancer is described as a set of more than 100 different diseases that have in common the uncontrolled growth of abnormal cells that invade tissues and organs, been considered by the World Health Organization as one of the biggest health problems facing humanity at this century. Deubiquitinases (cysteine proteases) are potential therapeutic targets in cancer treatment. These enzymes are responsible for the regulation of many cellular processes, among them, the cell multiplication one. Thus, this work proposes the design and synthesis of molecules that could modulate the action of these enzymes, aiming at preventing tumor cell proliferation. The molecules described herein belong to the class of imidazolones and were planned from the class of tyrphostins, which are remarkably active inhibiting cell lines from chronic myelogenous leukemia. For this purpose we synthesized 3 series of correlated imidazolone compounds planned as inhibitors of deubiquitinases and evaluated their biological activities against different leukemic cell lines. The imidazolones were synthesized by means of an Erlenmeyer reaction, followed by reaction with aniline or benzylamine in a pyridine and acetic acid medium, which was essential to our synthesis. It was observed the formation of diastereoisomeric mixture for some products synthesized, and their isomeric ratios were determined by analysis of 1H NMR spectra, ranging from 85-100% for the Z isomer, which was experimentally characterized by 13C NMR coupled to hydrogen over long distances. Some imidazolones were selected for antitumor activity evaluation by MTT colorimetric assay. The effectiveness of the compounds was determined by observation of cell viability at the highest concentration (50μM) in culture of two different leukemic cell lines, K562 and Lucena-1. The viability of these cells ranged from 61.4 to 6.1%. Their potencies were determined and the results ranged from 57.8 to 20.4μM. The products with the best antitumor activity were 39h and 41a, which showed cell viability of 16.7% and 19.7% for K562, respectively, and 6.1% and 13.7% for the Lucena-1. Compounds also presented CE50 of 20.4μM to 39h and 24.1μM for 41a in K562, and 22.7μM for 39h and 25μM for 41a in Lucena-1. The results of antitumor activity for both cell lines were similar both in potency and in maximum effectiveness. This fact was not expected, since the Lucena-1 cell presents multidrug resistance. Thus, the results obtained for our series of proposed imidazolones make them interesting as new lead compounds for the treatment of leukemia. The results supported the design of this work, once until now, the tested imidazolones presented greater antitumor activity compared to prototypes that inspired the design.
Keywords: Leucemia
imidazolonas
atividade antitumoral
Leukemia
imidazolones
antitumor activity
???metadata.dc.subject.cnpq???: Química
Language: por
???metadata.dc.publisher.country???: Brasil
Publisher: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
???metadata.dc.publisher.initials???: UFRRJ
???metadata.dc.publisher.department???: Instituto de Ciências Exatas
???metadata.dc.publisher.program???: Programa de Pós-Graduação em Química
Citation: Azevedo, Luciana Luiz de. Síntese e avaliação farmacológica de novas imidazolonas planejadas como inibidoras de cisteíno proteases para o tratamento da leucemia. 2013. [179 f.]. Dissertação( Programa de Pós-Graduação em Química) - Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, [Seropédica - Rio de Janeiro ] .
???metadata.dc.rights???: Acesso Aberto
URI: https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/jspui/2747
Issue Date: 7-Oct-2013
Appears in Collections:MESTRADO EM QUÍMICA

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