@MASTERSTHESIS{ 2016:640608155,
 	title = {S?ntese de novos derivados ?cido (Z)-2-benzamido-3-fenilacr?licos  planejados como Inibidores da Fosfodiesterase 4 para o tratamento da asma e COPD},
 	year = {2016},
 	url = "https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/jspui/5405",
 	abstract = "Asma e Doen?a Pulmonar Obstrutiva Cr?nica (DPOC) s?o doen?as inflamat?rias 
 cr?nicas com diferentes n?veis de obstru??o do fluxo a?reo. O reconhecimento do papel 
 cr?tico da inflama??o no processo tem sido dirigido ao eixo de tratamento para a 
 preven??o ou bloqueio de altera??es inflamat?rias. Com esse prop?sito novos f?rmacos 
 foram estudados e entre eles os inibidores espec?ficos da fosfodiesterase 4 (PDE4) 
 apresentaram resultados promissores devido ao controle dos n?veis de AMPc, que est?o 
 implicados em c?lulas musculares lisas, inflamat?rias e imunes. Este trabalho tem como
 objetivo sintetizar novos ?cidos (Z) -2-benzamida-3-fenilacr?licos concebidos como 
 inibidores de PDE4 (iPDE4), com base nos farmac?foros presentes no cilomilast e 
 roflumilast, e avaliar a actividade inibit?ria dos compostos sintetizados num modelo 
 enzim?tico te?rico de docking molecular para a PDE4. A s?ntese para a obten??o dos 
 novos ?cidos passa por quatro etapas. Primeiro, uma s?rie de derivados de succinimida, 
 que s?o obtidos a partir da rea??o de um ?cido benz?ico substitu?do com a N hidroxisuccinimida, DCC em THF ? temperatura ambiente durante 20 h (93-79%). Em 
 segundo lugar, os derivados de ?cido hip?rico que foram produzidos a partir da reac??o 
 de intermedi?rios succinim?dicos da etapa anterior com glicina no ambiente b?sico (76-
 66%). Em terceiro lugar, a prepara??o de azalactonas seguindo uma metodologia de 
 Erlemmeyer-Ploch onde os derivados de ?cido hip?rico, benzalde?dos substitu?dos, 
 acetato de s?dio reagem a 120?C em anidrido ac?tico (59-49%). Finalmente, a hidr?lise 
 de azalactonas com hidr?xido de s?dio em acetonitrila ? temperatura ambiente levou aos 
 ?cidos desejados (96-92%). Os estudos de acoplamento molecular foram realizados no 
 programa GOLD com o s?tio catal?tico de PDE4D (PDB 1XOR) definido em torno de 
 10,0 ? da tirosina 159. O redocking foi feito para escolher a melhor base para validar o 
 modelo. Os melhores resultados foram obtidos com a base PLP. As estruturas dos 
 compostos ?cidos (1-7) foram minimizadas usando o software Spartan Pro 14.0 (PM6) e 
 os estudos de acoplamento foram realizados fornecendo as pontua??es de score de energia 
 (72,45 - 78,06). Apesar dos valores de pontua??o elevada indicar uma bom ancoramento, 
 foi feita ainda uma an?lise visual da intera??o entre os ligantes e o bioreceptor. As 
 principais conforma??es revelam as principais interac??es esperadas de inibidores de 
 PDE4: liga??es hidrog?nio dos grupos dimetoxifenila com Gln369, empacotamento ? 
 com Phe372 e interac??es hidrof?licas com o s?tio metal?co. A rota de s?ntese para 
 obten??o do ?cido (Z) -2-benzamido-3-fenilacr?lico foi vi?vel e apresenta bons 
 rendimentos, passando por intermedi?rios de reac??o est?veis e de f?cil armazenamento. 
 Estudos de acoplamento molecular com os produtos finais apresentaram um perfil de 
 inibi??o te?rica "in silico" para PDE4 muito semelhante aos inibidores j? descritos na 
 literatura. Os compostos est?o agora sob avalia??o dos seus perfis inibit?rios de PDE4, 
 para verifica??o de atividade "in vitro"",
 	publisher = {Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro},
 	scholl = {Programa de P?s-Gradua??o em Qu?mica},
 	note = {Instituto de Ci?ncias Exatas}
}