@PHDTHESIS{ 2018:300066475,
 	title = {Planejamento, estudos de derivatiza??o e avalia??o farmacol?gica de n-metil-n-acilidrazonas planejadas como inibidoras da enzima PDE4},
 	year = {2018},
 	url = "https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/jspui/4878",
 	abstract = "As PDEs4 s?o enzimas do tipo fosdodiesterases descritas na literatura como reguladoras dos n?veis de AMPc no meio e est?o, diretamente, envolvidas na modula??o de processos inflamat?rios no organismo humano. Esta caracter?stica tornou a PDE4 um alvo bastante atraente para o desenvolvimento de f?rmacos com atividade anti-inflamat?ria e diversos inibidores da enzima foram descritos, como as N-metil-N-acilidrazonas (N-metil-NAHs). Desta forma, este trabalho tem como objetivo geral a s?ntese, a caracteriza??o e a avalia??o farmacol?gica de compostos in?ditos derivados da s?rie N-metil-NAH planejados como inibidores da enzima PDE4, visando a determina??o da influ?ncia de substituintes em diferentes posi??es desta classe de compostos para: 1- a obten??o de poss?veis mol?culas h?bridas (s?ries A, B e C) para o tratamento da DPOC (doen?a pulmonar obstrutiva cr?nica) a partir da hibrida??o molecular do salmeterol, f?rmaco refer?ncia agonista dos receptores ?2, e compostos N-metil-NAH, descritas por nosso grupo como potentes inibidores da PDE4; e 2- para a obten??o de novos derivados N-arilados (s?rie D) visando modula??es de propriedades f?sico-qu?micas. Todas as modifica??es foram planejadas a partir de estudos de modelagem molecular com o prot?tipo N-metil-NAH. A s?ntese das mol?culas finais das s?ries A, B e C foi realizada de forma convergente ap?s a obten??o dos dois principais blocos de constru??o reacional, do salmeterol e das N-metil-NAHs. A s?ntese do bloco das N-metil-NAHs das s?ries A e B foi realizada ap?s cinco etapas reacionais, com rendimentos que variaram entre 40-99%. Para a s?rie C foi necess?ria a utiliza??o de uma rota sint?tica alternativa, que contou com quatro etapas reacionais e apresentou rendimentos que variaram entre 54-99%. A s?ntese do bloco do salmeterol foi realizada ap?s tr?s etapas reacionais com rendimentos que variaram na faixa de 51-96%. Por fim, a rea??o para a uni?o dos dois blocos de constru??o foi avaliada utilizando diferentes metodologias. Entretanto, n?o houve ?xito na obten??o dos compostos h?bridos das s?ries A, B e C. Ainda assim, testes de atividade inibit?ria da PDE4 foram realizados para os compostos sintetizados no bloco das N-metil-NAHs, similares em termos est?ricos com os derivados finais propostos. Os resultados observados demonstraram que o composto avaliado da s?rie C apresentou excelente atividade, com inibi??o de 97,4% da enzima PDE4 ? concentra??o de 10?M, como previsto por experimentos de docking, onde este se comportava como o prot?tipo N-metil-NAH. Todavia, para os compostos das s?ries A e B os resultados observados de atividade inibit?ria (0% e 84,3% ? 10?M, respectivamente) diferiram dos estudos te?rico, que previu uma correta intera??o para a s?rie A e n?o para B. A s?ntese da s?rie D foi planejada em duas etapas principais: a primeira consistiu na obten??o de um derivado N-metil-N-acilidraz?nico bromado, sintetizado em quatro etapas com rendimentos que variaram na faixa de 70-92%; e a segunda na rea??o de acoplamento cruzado propriamente dita entre o haleto obtido e diferentes aminas, onde ap?s diversos testes o acoplamento de Buchwald-Hartwig utilizando Pd2(dba)3 como fonte de pal?dio, XPhos como ligante, K3PO4 como base e dioxano como solvente, ? 100?C por 3 horas se mostrou a mais promissora. Foram sintetizadas e caracterizadas 14 diferentes N-metil-N-acilidrazonas com rendimentos variando entre 40-90%. Ap?s a s?ntese dos compostos da s?rie D, alguns foram selecionados de acordo com suas caracter?sticas f?sico-qu?micas para a avalia??o biol?gica, onde os resultados observados foram excelentes, com inibi??o da PDE4 variando na faixa de 80,3-100,0% ? 10?M. Cabe ressaltar que, este fato corroborou com os resultados obtidos pelos experimentos de docking, onde as intera??es essenciais com a enzima alvo foram mantidas.",
 	publisher = {Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro},
 	scholl = {Programa de P?s-Gradua??o em Qu?mica},
 	note = {Instituto de Ci?ncias Exatas}
}